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首页 > 医学论文 > > 中药干预PI3K/AKT信号通路对肝纤维化的影响
中药干预PI3K/AKT信号通路对肝纤维化的影响
>2021-10-11 09:00:00


近年来,通过研究发现,多种细胞因子通路参与及调控 HSC 凋亡,目前研究较多的有 TGF-β/smads 通路、ERK 通路、JAK/STAT 通路、Fas/FasL 通路等。研究清楚 HSC 激活的信号通路能为抗肝纤维化治疗用药提供更有效的指导。现就以中药干预 PI3K/AKT 信号通路对肝纤维化的影响为研究方向进行深入归纳总结。

1、 PI3K/AKT

磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)是近年发现的一种与细胞内信号传导有关的第二信使,是一类特异性磷酸化肌醇磷脂 3 位羟基的激酶,是生长因子受体家族信号转导通路中的重要成员。根据哺乳动物细胞中底物和结构特异性不同,PI3K 分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型,其中,以能被细胞表面受体激活的Ⅰ型 PI3K 研究最多。PI3K 能催化磷脂酰肌醇的 3-OH 端磷酸化,产生磷脂酰肌醇三磷酸盐(phos-phatidylinositol trisphosphate,PIP3)。PIP3 作为第二信使与 Akt 的PH 结构域结合。PDK1 phosphoinosit-使其从胞质转位至细胞膜,定位于 PDK1(磷酸肌醇依赖性激酶 1)和 PDK2 附近,Akt 的构象发生变化,暴露其磷酸化位点,PDK1 磷酸化 Akt 的 Thr308,PDK2 磷酸化 Ser473;活化的 Akt 脱离质膜进入胞质和胞核,引起信号转导通路的级联反应,从而调节细胞的生存、增殖、分化、凋亡等重要的生物学事件。

Akt 又称蛋白激酶 B(简称 PKB),是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞内信号传导系统中位于 PI3K 的下游。Akt 主要通过与含有丝氨酸/苏氨酸残基的底物磷酸化,从而发挥广泛的生物学效应,主要包括抗凋亡、促进细胞增殖等作用。PI3K/Akt 作为一个传导通路的全新信号系统,与细胞存活有直接的关联。该信号通路的家族成员-Akt 为该通路中的核心分子,在抗凋亡的过程中是一个重要的媒介。PI3K/Akt 信号途径是一条经典的信号通路,在细胞存活与分化、细胞生长、运动和凋亡等多种生理、病理过程中起重要作用。

2、 PI3K/AKT 与肝纤维化

肝纤维化(HF)是指各种原因所致的肝脏内纤维结缔组织增生,ECM 的合成大于降解导致肝内 ECM 过度沉积的病理过程。研究证实,肝星状细胞(HSC)是 ECM 的主要来源,HSC 激活是 HF 发生、发展的中心环节。肝细胞、星状细胞、内皮细胞等自身可产生多种细胞因子与活化产物,这些因子可以通过各种信号通路调节HSC 的功能,其中,PI3K/Akt 是重要的通路之一。Son等发现,将磷脂酰肌醇 3 激酶信号转导途径特异性抑制后,HSC 的增殖、活化被抑制,凋亡增加,胶原纤维及一些纤维化相关基因表达均显著减少。说明通过干扰 PI3K/AKT 信号通路可以达到预防和缓解肝纤维化的作用。有报道,使用 PI3K 抑制剂和 MAKP 抑制剂,二者可降低 IGF-1 诱导的 HSC40%的 HGF 生成,但 PI3K 抑制剂比 MAKP抑制剂作用强 10 倍,推测 PI3K 传导通路可能为 IGF-1 刺激 HSC合成 DNA 和产生 HGF 的重要通道。李娜等发现,PI3K 的抑制剂PI3103 可通过对 PI3K 信号通路的负调节作用来抑制 HSC 的增殖,进而减少细胞总数且减少其型胶Ⅰ原的分泌表达。由此可推断,PI3K 的抑制剂 PI3103 可能对肝纤维化的逆转有一定的疗效。

Bataller等首先报道,血管紧张素 2 和 HSC 上的受体结合后,通过激活 P47PJOX,诱导 ROS 产生,活化 AKT 和 KAPK 并且增加活性蛋白的 DNA 结合活性,促进 1 型胶原和转化生产因子 β1 表达,进而导致肝纤维化。牛丽文研究得出,HSC 是日本血吸虫病肝纤维化过程中的关键细胞,而瘦素可通过增强 PBK 磷酸化,促进胶原合成和 a1(I)型前胶原 mRNA 表达,从而促进日本血吸虫病肝纤维化的形成。

3、 中医药与肝纤维化

祖国医学中没有肝纤维化一词,但根据肝纤维化的主要临床表现可归属于胁痛、黄疸、积聚等病证。《灵枢·五邪》言:“邪在肝,则两胁中痛”。肝为刚脏,主疏泄,性喜条达。若情志不舒,久病耗伤,或外感等病因,累及于肝胆,导致气滞、血瘀或肝阴不足,络脉失养,即可引起胁痛。邪客络中,气血不行,阳气失煦,则津液不布,聚为痰饮,久之则成黄疸、癥积等病证。

目前研究指出,中药对肝纤维化作用机制主要有以下几点:

缓解肝细胞的炎症反应;通过抑制肝星状细胞的活化及促进肝星状细胞的凋亡;抑制胶原蛋白的合成和促进胶原蛋白的吸收;通过调控相关细胞因子的表达。由于肝纤维化的机制过于复杂,且各机制之间能够相互影响,相互作用,共同影响肝纤维化的进程,然而我们可以侧重于从利用中药调控相关机制中细胞因子的表达,促进肝星状细胞的凋亡这个方向入手,从而达到中医药干预肝纤维化的目的。李骢等用中药肝复康治疗肝纤维化模型大鼠,实验结果显示,治疗组大鼠肝组织 PI3KmRNA 水平明显下调,而模型组大鼠肝组织 PI3KmRNA 明显上升。结果显示,PI3K/PKB 信号转导通路参与了肝纤维化的发生,而复方中药肝复康对肝纤维化有明确的治疗作用。杨莉等发现,软肝化坚颗粒药物能使 HSC 细胞 FAKmRNA 的表达明显下降。而活化的 FAK 能激活 PI3K,是PI3K 信号通路的关键分子。结果提示,软肝化坚颗粒可能通过PI3K/Akt 信号通路抑制 HSC-T6 细胞活化,发挥防治肝纤维化的作用。另有报道,扶正化瘀方可能通过阻断 PI3K/Akt 信号通路,减少四氯化碳所引起的大鼠肝损伤,延缓纤维化进展,具有一定防治肝纤维化的作用。

4、 小 结

目前,研究中医药抗肝纤维化信号通路相关因子取得了较多的成果,但是不少研究局限于动物实验阶段,缺乏进一步临床试验的数据,这样不利于发挥中医药的优势防治肝纤维化的进展。我们应充分以传统中医理论为指导,利用中药中特殊成分,结合现代的科学技术,着眼于肝纤维化的某个关键的阶段或环节,兼顾其他阶段的不同影响因素,综合考虑联合用药达到防治肝纤维化的目标。

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