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首页 > 医学论文 > > PPARδ 对糖脂代谢和老年相关性疾病的作用
PPARδ 对糖脂代谢和老年相关性疾病的作用
>2023-11-22 09:00:00


过氧化物酶增殖物激活受体( PPARs) 是核受体超家族的成员之一,发现于 1990 年,迄今为止已确定 3 个亚型: PPARα、PPARβ / δ 和 PPARγ。其中 PPARδ 在糖脂代谢、转运和胰岛素敏感性方面发挥重要的调节作用。PPARδ 的活化不仅可以减轻肥胖、改善胰岛素抵抗( IR) ,还可促进巨噬细胞胆固醇代谢,抑制炎症介质表达而减缓动脉粥样硬化的进程。本文就PPARδ 对糖脂代谢和老年相关性疾病的影响作一综述。

1 PPARδ 概述

1. 1 PPARδ 的分子结构及其作用模式 人类 PPARδ 基因含有 441 个氨基酸残基,定位于人染色体 6p21. 1 ~ 21. 2,长度约为 35 kbp.含有 6 个功能结构域: 氨基端为转录激活功能区,特点为不依赖配体的细胞和组织特异性( A/B 区) ; DNA 结合区( C 区,亦称 DBD 区) ,主要作用为参与 DNA 序列的识别和部分二聚体的形成; 羧基端是配体结合区( E/F 区,亦称 LBD区) ,此区域与视黄酸 X 受体( RXR) 结合形成异源二聚体,共同组成配体依赖性的转录抑制/激活功能区; 铰链区( D 区) ,可连接 DNA 结合区和配体结合区〔1〕PPARδ 与 RXR 形成异源二聚体后,DBD 区与靶基因启动子区的特异反应元件( PPRE) 结合,从而对靶基因的( PPRE) 表达进行调节〔2〕.不同的核受体辅助因子可与之结合可发挥相应的调节转录活性作用。

1. 2 PPARδ 的组织分布及其配体 PPARδ 分布广泛,骨骼肌、心肌、脂肪、皮肤、胰岛和子宫等组织中均有较高表达。因PPARs 家族的一个共同特点是 PPARs 的 LBD 区域含有一个 Y型配体结合区,使 PPARs 既可以和单链脂肪酸又能和多个支链脂肪酸结合,故 PPARδ 配体数量庞大,结构类型丰富。PPARδ配体分为天然配体和合成配体,天然配体包括大多数不饱和脂肪酸、支链脂肪酸、氧化脂肪酸和硝基脂肪酸等〔3,4〕.人工合成的 PPARδ 激动剂 GW501516、L-165041 等则是 PPARδ 的选择性配体。GW501516 能改善伴有 IR 的肥胖恒河猴的血脂异常,而 L-165041 在体内可升高啮齿类动物血浆高密度脂蛋白( HDL) 水平〔5〕.

2 PPARδ 对糖代谢及 2 型糖尿病( T2DM) 的影响

2. 1 PPARδ 激活可改善胰岛素抵抗 IR 是指骨骼肌、脂肪、肝脏等胰岛素作用的靶组织对胰岛素的反应性和敏感性下降。由于 PPARδ 激动剂在不同肥胖小鼠模型中有减轻肥胖、改善糖耐量及降低 IR 的作用,由此其在维持体内葡萄糖稳态中的作用越来越受到重视。

有研究认为脂肪组织是人体最早产生 IR 的部位。PPARδ活化后可诱导 PPARδ 转基因小鼠的脂肪组织中与脂肪酸氧化相关的基因表达并通过增加棕色脂肪组织中解耦联蛋白的表达,增加能量的消耗。使白色脂肪组织作为底物供应的脂质储存减少,从而减轻肥胖,降低胰岛素敏感组织的脂肪负荷,减轻IR〔6〕.PPARδ 还可以减少血液循环中游离脂肪