抗结核固定剂量复合剂\\(fixed-dose combination,FDC\\)是将2种以上不同抗结核药物按一定的剂量配方,制成的一种复合制剂。板式组合药则是将2种以上不同抗结核药物按一定组方和剂量压制在同一片泡眼板上的包装形式。为探讨抗结核FDC治疗初治肺结核的疗效及不良反应等与板式组合药有无差别、国产抗结核FDC替代传统板式组合药有否可行性,课题组于2011年7月1日—2012年2月14日在保定市开始了抗结核FDC与板式组合药间歇疗法临床对比观察。
1、对象与方法
1.1对象入组病例为保定市各市县新登记的,依据《肺结核病诊断标准》确诊的初治涂阳和初治涂阴肺结核病患者,无严重心、肝、肾及精神等疾患。
1.2治疗分组将符合上述条件的病例分为两组,抗结核FDC治疗组\\(FDC组\\)1225例,年龄16~78岁,平均42.57岁;其中男性860例,女性365例;体重<50kg的77人,≥50kg的1148人,初治涂阳565例,初治涂阴660例。板式组合药对照组\\(组合药组\\)1225例,年龄17~75岁,平均41.82岁;其中男性854例,女性371例;体重<50kg的75人,≥50kg的1150人,初治涂阳558例,初治涂阴667例。两组年龄、性别、体重、涂阴和涂阳构成等方面差异均无统计学意义\\(均P>0.05\\),具有可比性。
1.3治疗方法治疗组用抗结核FDC\\(沈阳红旗制药有限公司生产\\),对照组用传统板式组合药\\(四川长征药业有限股份公司生产\\)。两组治疗方案均为2H3R3Z3E3/4H3R3\\(H:异咽肼,R:利福卡,Z:吡嗪酰胺,E:乙胺丁醇\\)。体重≥50kg者,两组强化期剂量均为H600,R600,Z2000,E1250mg,继续期剂量均为H600,R600mg。体重<50g者,强化期FDC组剂量为H480、R480、Z1600、E1000mg,组合药组剂量为H600、R600、Z1500、E1000mg;继续期FDC组剂量为H500、R500mg,组合药组剂量为H600、R600mg。
1.4相关检查入选病例治疗前化验血尿常规、肝功能、肾功能、血糖等,于第1、2、4、6月末分别进行血尿常规、肝功能、肾功能等化验检查及拍X线胸片检查。于第2、5、6月末进行随诊查痰\\(2月末涂阳患者,3月末增加1次查痰\\)。
1.5质量控制实施过程中严格执行病例纳入标准与治疗方案,入组病例按照《中国结核病防治规划实施工作指南》\\(2008版\\)要求进行督导管理。
1.6统计方法观察数据录入Excel2003表。用统计软件包SPSS13.5进行数据处理与分析,计数资料采用χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1治疗完成情况FDC组中非结核死亡6例\\(涂阳4例,涂阴2例\\),丢失15例\\(涂阳6例,涂阴9例\\),迁出1例\\(涂阴1例\\),自行停药8例\\(涂阳3例,涂阴5例\\),不良反应停药34例\\(涂阳16例,涂阴18例\\),诊断变更3例\\(涂阳2例,涂阴1例\\);治疗中断药64例\\(不良反应54例,其他10例\\),方案变更48例\\(不良反应47例,其他1例\\)。剔除以上病例,按标准治疗方案完成病例为1046例。组合药组中结核死亡2例\\(涂阳1例,涂阴1例\\),非结核死亡5例\\(涂阳3例,涂阴2例\\),丢失38例\\(涂阳16例,涂阴22例\\),迁出2例\\(涂阳1例,涂阴1例\\),自行停药11例\\(涂阳4例,涂阴7例\\),不良反应停药50例\\(涂阳24例,涂阴26例\\),诊断变更3例\\(涂阳1例,涂阴2例\\);治疗中断药97例\\(不良反应85例,其他12例\\),方案变更75例\\(不良反应68例,其他7例\\)。剔除以上病例,按标准治疗方案完成病例为942例。
2.2痰菌阴转情况FDC组新涂阳患者565例,从中剔除完成疗程232例,死亡丢失等31例;再从剩余病例中剔除含有的方案更改15例,断药17例,观察全疗程查痰例数为270例。组合药组新涂阳患者558例,从中剔除完成疗程215例,死亡丢失等50例;再从剩余病例中剔除含有的方案变更19例,断药28例,观察全疗程查痰例数为246例。新涂阳患者2、3、6月末痰菌阴转率FDC组分别为93.33%、96.30%和97.78%,组合药组分别为91.87%、95.53%和97.15%。两组2、3、6月末痰菌阴转率分别比较,差异均无统计学意义\\(χ2=0.40、0.19、0.20,均P>0.05\\)。见表1。
2.3疗程末X线实变阴影吸收及空洞闭合情况疗程末X线拍胸片检查,肺部实变阴影显著吸收率的差异无统计学意义\\(χ2=0.34,P>0.05\\)。肺部空洞闭合率两组的差异无统计学意义\\(χ2=0.50,P>0.05\\)。
见表2。
2.4不良反应情况
2.4.1不良反应症状两组不良反应率比较,差异无统计学意义\\(χ2=0.48,P>0.05\\)。两组诸不良反应症状各自对应比较,差异均无统计学意义\\(χ2=0.21、0.15、0.04、0.21、0.33、0.01、0.00、0.16、0.01、0.03、0.22,均P>0.05\\)。见表3。
2.4.2实验室检测异常结果两组血常规异常构成比较,差异无统计学意义\\(χ2=1.41,P>0.05\\);两组肝功能异常构成比较,差异无统计学意义\\(χ2=0.00,P>0.05\\);两组肾功能异常构成比较,差异无统计学意义\\(χ2=2.01,P>0.05\\)。见表4。
3、讨论
随着国家结核病防治规划免费防治项目的积极开展,肺结核的发现和治疗取得了明显成效。但如何提高患者治疗的依从性、减少耐药结核病的产生,是近年来结核病防治突出的问题。为改善肺结核患者治疗服药的依从性,减少耐药结核病的产生,1994年以来,世界卫生组织\\(WHO\\)和国际防痨与肺部疾病联合会\\(IUATLD\\)一致推荐使用抗结核药物FDC作为治疗结核病的药品。
观察结果显示,抗结核FDC与板式组合药比较,新涂阳患者在2、3和6月末痰菌阴转率均无显著性差异,不良反应方面均为胃肠道反应居多且无显著性差异,与有关报道基本一致。疗程末X线检查阴影显著吸收率及空洞闭合率,FDC组与板式组合药组比较无显著性差异,与有关报道一致。实验室检测结果异常中以肝功异常较多见,其次为血常规、肾功能异常。说明抗结核药对脏器的影响主要以肝细胞功能异常和损伤较多见,骨髓造血抑制次之,肾脏损伤较少见,所以临床中应首先重视抗结核药对肝脏的损害。
抗结核FDC作为一种新剂型的抗结核药物,具有许多的优点。对于医生来说,抗结核FDC简化了处方,避免了单一用药、不规则用药及剂量不足等不规范治疗。对于患者来说,药片大小一致、颜色一致,与传统板式组合药相比,减少了服药数量等,所以患者较乐于接受,从而可提高患者治疗的依从性。
目前,国内研制抗结核FDC的工艺已日渐成熟,抗结核FDC中各种成分保留了各自的化学活性,具有可靠的生物利用度。通过抗结核FDC间歇疗法临床应用,抗结核FDC并未增加不良反应率,却能提高患者治疗的依从性,说明在结核病防治规划中,国产抗结核FDC替代传统板式组合药是可行的,应进一步推广应用。
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